La investigación biomédica lidera los avances científicos de 2021

Hola a todos, soy Larry Tabak. Me he desempeñado como director adjunto principal de los NIH durante más de 11 años y seré el director interino de los NIH hasta que se nombre un nuevo director permanente. En mi nuevo cargo, mis responsabilidades diarias sin duda aumentarán, pero prometo sacar tiempo para bloguear sobre algunos de los últimos avances en investigación sobre COVID-19 y cualquier otra área de la ciencia que me llame la atención.

También invité a los directores de los Institutos y Centros (IC, por sus siglas en inglés) de los NIH a unirse a mí en la blogosfera y escribir sobre algunas de las ciencias interesantes en sus carpetas de investigación. Publicaré un par de publicaciones para comenzar, luego pasaré el blog a nuestro primer director de IC. A partir de ahí, imagino alternar publicaciones mías y de varios directores de IC. De esa manera, cubriremos una amplia gama de la ciencia de los NIH y las tremendas oportunidades que ahora se buscan en la investigación biomédica.

Ya que soy el primero, comencemos donde el Blog del director de los NIH suele comenzar cada año: echando un vistazo a los Avances científicos de 2021. Los avances se anunciaron formalmente en diciembre, cerca del apogeo de las fiestas. En caso de que se haya perdido el anuncio, las ciencias biomédicas representaron seis de los 10 avances de la revista Science. Aquí, me centraré en cuatro avances biomédicos, aquellos en los que los NIH han desempeñado un papel en el avance, comenzando con el editorial de Science y el ganador del premio mayor de People's Choice:

Avance del año: Predicciones de estructura de proteínas impulsadas por IA

El bioquímico Christian Anfinsen, que tuvo una carrera distinguida en los NIH, compartió el Premio Nobel de Química de 1972 por su trabajo que sugiere que las interacciones bioquímicas entre los bloques de construcción de aminoácidos de las proteínas eran responsables de llevarlos a las formas finales que son esenciales para su funciones En su discurso de aceptación del Nobel, Anfinsen también hizo una predicción

Los anticuerpos monoclonales son versiones producidas artificialmente de los anticuerpos más potentes que se encuentran en los sistemas inmunitarios de animales o humanos, fabricados en grandes cantidades para uso terapéutico en el laboratorio. Hasta hace poco, este enfoque se había aplicado principalmente en la lucha contra afecciones como el cáncer, el asma y las enfermedades autoinmunes. Eso cambió en 2021 con el uso exitoso de anticuerpos monoclonales contra infecciones por SARS-CoV-2, así como contra el virus respiratorio sincitial (RSV), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y otras enfermedades infecciosas. Esto les valió un lugar destacado entre los avances de Science de 2021.

Los anticuerpos monoclonales administrados mediante infusiones intravenosas continúan desempeñando un papel importante para salvar vidas durante la pandemia. Pero aún hay margen de mejora, incluidas las nuevas formulaciones destacadas en el blog el año pasado que podrían ser mucho más fáciles de entregar.

CRISPR corrige genes dentro del cuerpo

Una de las áreas de investigación más prometedoras en los últimos años ha sido la edición de genes, incluido CRISPR/Cas9, para corregir errores ortográficos en genes para tratar o incluso curar muchas afecciones. Este año sin duda no ha sido la excepción.

CRISPR es un sistema de edición de genes de alta precisión que utiliza moléculas guía de ARN para dirigir una enzima Cas9 similar a una tijera al lugar correcto en el genoma para eliminar o corregir errores ortográficos que causan enfermedades. La ciencia destaca un pequeño estudio publicado en The New England Journal of Medicine por investigadores de Intellia Therapeutics, Cambridge, MA, y Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, en el que seis personas con amiloidosis hereditaria por transtiretina (TTR), una afección en la que las proteínas TTR se acumulan y dañar el corazón y los nervios, recibió una infusión de ARN guía y ARN CRISPR encerrados en pequeñas bolas de grasa [10]. El objetivo era que el hígado los absorbiera, permitiendo que Cas9 cortara y deshabilitara el gen TTR. Cuatro semanas más tarde, los niveles sanguíneos de TTR se habían reducido al menos a la mitad.

En otro estudio aún no publicado, investigadores de Editas Medicine, Cambridge, MA, inyectaron un virus benigno que porta un sistema de edición de genes CRISPR en los ojos de seis personas con un trastorno de la visión hereditario llamado amaurosis congénita de Leber 10. El objetivo era eliminar el exceso ADN responsable de interrumpir un gen crítico expresado en el ojo. Unos meses más tarde, dos de los seis pacientes pudieron sentir más luz, lo que permitió a uno de ellos sortear una carrera de obstáculos con poca luz [11]. Este trabajo se basa en estudios anteriores de transferencia de genes iniciados hace más de una década en el Instituto Nacional del Ojo de los NIH.

El año pasado, en una colaboración de investigación que incluyó el laboratorio del exdirector de los NIH, Francis Collins, en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), también vimos pruebas preliminares alentadoras en ratones de que otro tipo de edición de genes, llamada edición de base de ADN, podría algún día corregir Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, una rara condición genética que causa un rápido envejecimiento prematuro. El trabajo preclínico incluso ha sugerido que las herramientas de edición de genes podrían ayudar a brindar un alivio duradero del dolor. La tecnología también sigue mejorando. Esta no es la primera vez que los avances en la edición de genes aparecen en la lista anual de avances del año de Science, y seguramente no será la última.

El año 2021 fue difícil ya que la pandemia continuó en los EE. UU. y en todo el mundo, cobrando demasiadas vidas demasiado pronto. Pero a pesar de todo, la ciencia ha sido implacable en la búsqueda y el hallazgo de respuestas que salvan vidas, desde el rápido desarrollo de vacunas COVID-19 altamente efectivas hasta los avances destacados anteriormente.

Como también atestigua esta lista, la búsqueda de respuestas ha progresado de manera impresionante en otras áreas de investigación durante estos tiempos difíciles. Estos descubrimientos revolucionarios son algo de lo que todos podemos enorgullecernos, incluso cuando nos alientan a esperar avances aún mayores en 2022. ¡Feliz Año Nuevo!

audaz: algún día sería posible determinar la estructura tridimensional de cualquier proteína basándose únicamente en su secuencia de aminoácidos. Ahora, con los avances en la aplicación de inteligencia artificial para resolver problemas biológicos, la audaz predicción de Anfinsen se ha hecho realidad.

Pero llegar allí no fue fácil. Cada dos años desde 1994, equipos de investigación de todo el mundo se han reunido para competir entre sí en el desarrollo de métodos computacionales para predecir estructuras de proteínas a partir de secuencias únicamente. Una puntuación de 90 o superior significa que una estructura predicha está extremadamente cerca de lo que se conoce a partir del trabajo de laboratorio que consume más tiempo. En los primeros días, los equipos solían terminar por debajo de los 60 años.

En 2020, una empresa con sede en Londres llamada DeepMind dio un salto con su entrada llamada AlphaFold. Su enfoque de aprendizaje profundo, que se aprovechó de 170 000 proteínas con estructuras conocidas, a menudo obtuvo una puntuación superior a 90, lo que significa que podía resolver la mayoría de las estructuras de proteínas tan bien como las técnicas experimentales de mapeo de proteínas que requieren más tiempo y son más costosas. (AlphaFold fue uno de los avances en segundo lugar de Science el año pasado).

Este año, el laboratorio financiado por los NIH de David Baker y Minkyung Baek, Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington, Seattle, publicó que su enfoque de inteligencia artificial, denominado RoseTTAFold, podía predecir con precisión estructuras de proteínas en 3D a partir de secuencias de aminoácidos con solo una fracción de la potencia de procesamiento computacional y el tiempo que AlphaFold requiere [1]. Inmediatamente lo aplicaron para resolver cientos de nuevas estructuras de proteínas, incluidas muchas proteínas humanas poco conocidas con importantes implicaciones para la salud humana.

Los científicos de DeepMind y RoseTTAFold continúan resolviendo más y más proteínas [1,2], tanto solas como en complejo con otras proteínas. El código ahora está disponible gratuitamente para que lo usen los investigadores en cualquier parte del mundo. En un ejemplo oportuno, AlphaFold ayudó a predecir los cambios estructurales en las proteínas de punta de las variantes Delta y Omicron del SARS-CoV-2 [3]. Esta capacidad de predecir estructuras de proteínas, prevista por primera vez hace tantos años, ahora promete acelerar nuevos descubrimientos fundamentales y el desarrollo de nuevas formas de tratar y prevenir cualquier número de enfermedades, lo que lo convierte en el Avance del año de este año.

Pastillas antivirales para COVID-19

El desarrollo de las primeras vacunas para proteger contra COVID-19 superó los avances de Science 2020. Este año, también hemos visto un progreso importante en el tratamiento de COVID-19, incluido el desarrollo de píldoras antivirales.

Primero, hubo el anuncio en octubre de datos provisorios de Merck, Kenilworth, NJ, y Ridgeback Biotherapeutics, Miami, FL, de una reducción significativa en las hospitalizaciones para aquellos que toman el fármaco antiviral molnupiravir [4] (desarrollado originalmente con un NIH beca a la Universidad de Emory, Atlanta). Poco después llegaron informes de una píldora antiviral de Pfizer que podría atacar al SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que causa el COVID-19, de manera aún más efectiva. Los resultados del ensayo muestran que, cuando se toma dentro de los tres días posteriores al desarrollo de los síntomas de COVID-19, la píldora reduce el riesgo de hospitalización o muerte en adultos con alto riesgo de progresar a sev.

antes de la enfermedad en un 89 por ciento [5].

El 22 de diciembre, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) otorgó la Autorización de uso de emergencia (EUA, por sus siglas en inglés) para Paxlovid de Pfizer para tratar el COVID-19 de leve a moderado en personas de 12 años en adelante con alto riesgo de progresar a una enfermedad grave, lo que lo convierte en el primera píldora disponible para tratar COVID-19 [6]. Al día siguiente, la FDA otorgó una EUA para el molnupiravir de Merck para tratar el COVID-19 de leve a moderado en adultos no vacunados y de alto riesgo para quienes otras opciones de tratamiento no son accesibles o recomendadas, según un análisis final que muestra un 30 por ciento reducción de la hospitalización o muerte [7].

Actualmente se están desarrollando píldoras antivirales prometedoras adicionales para COVID-19. Por ejemplo, un estudio preclínico reciente financiado por NIH sugiere que un fármaco relacionado con molnupiravir, conocido como 4'-fluorouridina, podría servir como un antiviral de amplio espectro con potencial para tratar infecciones por SARS-CoV-2, así como sincitial respiratorio. (RSV) [8].

Terapias con anticuerpos artificiales

Antes de que aparecieran en escena las píldoras antivirales, había avances en el tratamiento de la COVID-19, incluido el desarrollo de infusiones de anticuerpos monoclonales. Tres anticuerpos monoclonales ahora han recibido una EUA para tratar el COVID-19 de leve a moderado, aunque no todos son efectivos contra la variante Omicron [9]. Esta es también un área en la que la asociación público-privada Acelerando las Intervenciones Terapéuticas y Vacunas COVID-19 (ACTIV) de los NIH ha hecho grandes contribuciones.

Hi everyone, I’m Larry Tabak. I’ve served as NIH’s Principal Deputy Director for over 11 years, and I will be the acting NIH director until a new permanent director is named. In my new role, my day-to-day responsibilities will certainly increase, but I promise to carve out time to blog about some of the latest research progress on COVID-19 and any other areas of science that catch my eye.

I’ve also invited the directors of NIH’s Institutes and Centers (ICs) to join me in the blogosphere and write about some of the cool science in their research portfolios. I will publish a couple of posts to start, then turn the blog over to our first IC director. From there, I envision alternating between posts from me and from various IC directors. That way, we’ll cover a broad array of NIH science and the tremendous opportunities now being pursued in biomedical research.

Since I’m up first, let’s start where the NIH Director’s Blog usually begins each year: by taking a look back at Science’s Breakthroughs of 2021. The breakthroughs were formally announced in December near the height of the holiday bustle. In case you missed the announcement, the biomedical sciences accounted for six of the journal Science’s 10 breakthroughs. Here, I’ll focus on four biomedical breakthroughs, the ones that NIH has played some role in advancing, starting with Science’s editorial and People’s Choice top-prize winner:

Breakthrough of the Year: AI-Powered Predictions of Protein Structure

The biochemist Christian Anfinsen, who had a distinguished career at NIH, shared the 1972 Nobel Prize in Chemistry, for work suggesting that the biochemical interactions among the amino acid building blocks of proteins were responsible for pulling them into the final shapes that are essential to their functions. In his Nobel acceptance speech, Anfinsen also made a bold prediction: one day it would be possible to determine the three-dimensional structure of any protein based on its amino acid sequence alone. Now, with advances in applying artificial intelligence to solve biological problems—Anfinsen’s bold prediction has been realized.

But getting there wasn’t easy. Every two years since 1994, research teams from around the world have gathered to compete against each other in developing computational methods for predicting protein structures from sequences alone. A score of 90 or above means that a predicted structure is extremely close to what’s known from more time-consuming work in the lab. In the early days, teams more often finished under 60.

In 2020, a London-based company called DeepMind made a leap with their entry called AlphaFold. Their deep learning approach—which took advantage of 170,000 proteins with known structures—most often scored above 90, meaning it could solve most protein structures about as well as more time-consuming and costly experimental protein-mapping techniques. (AlphaFold was one of Science’s runner-up breakthroughs last year.)

This year, the NIH-funded lab of David Baker and Minkyung Baek, University of Washington, Seattle, Institute for Protein Design, published that their artificial intelligence approach, dubbed RoseTTAFold, could accurately predict 3D protein structures from amino acid sequences with only a fraction of the computational processing power and time that AlphaFold required [1]. They immediately applied it to solve hundreds of new protein structures, including many poorly known human proteins with important implications for human health.

The DeepMind and RoseTTAFold scientists continue to solve more and more proteins [1,2], both alone and in complex with other proteins. The code is now freely available for use by researchers anywhere in the world. In one timely example, AlphaFold helped to predict the structural changes in spike proteins of SARS-CoV-2 variants Delta and Omicron [3]. This ability to predict protein structures, first envisioned all those years ago, now promises to speed fundamental new discoveries and the development of new ways to treat and prevent any number of diseases, making it this year’s Breakthrough of the Year.

Anti-Viral Pills for COVID-19

The development of the first vaccines to protect against COVID-19 topped Science’s 2020 breakthroughs. This year, we’ve also seen important progress in treating COVID-19, including the development of anti-viral pills.

First, there was the announcement in October of interim data from Merck, Kenilworth, NJ, and Ridgeback Biotherapeutics, Miami, FL, of a significant reduction in hospitalizations for those taking the anti-viral drug molnupiravir [4] (originally developed with an NIH grant to Emory University, Atlanta). Soon after came reports of a Pfizer anti-viral pill that might target SARS-CoV-2, the novel coronavirus that causes COVID-19, even more effectively. Trial results show that, when taken within three days of developing COVID-19 symptoms, the pill reduced the risk of hospitalization or death in adults at high risk of progressing to severe illness by 89 percent [5].

On December 22, the Food and Drug Administration (FDA) granted Emergency Use Authorization (EUA) for Pfizer’s Paxlovid to treat mild-to-moderate COVID-19 in people age 12 and up at high risk for progressing to severe illness, making it the first available pill to treat COVID-19 [6]. The following day, the FDA granted an EUA for Merck’s molnupiravir to treat mild-to-moderate COVID-19 in unvaccinated, high-risk adults for whom other treatment options aren’t accessible or recommended, based on a final analysis showing a 30 percent reduction in hospitalization or death [7].

Additional promising anti-viral pills for COVID-19 are currently in development. For example, a recent NIH-funded preclinical study suggests that a drug related to molnupiravir, known as 4’-fluorouridine, might serve as a broad spectrum anti-viral with potential to treat infections with SARS-CoV-2 as well as respiratory syncytial virus (RSV) [8].

Artificial Antibody Therapies

Before anti-viral pills came on the scene, there’d been progress in treating COVID-19, including the development of monoclonal antibody infusions. Three monoclonal antibodies now have received an EUA for treating mild-to-moderate COVID-19, though not all are effective against the Omicron variant [9]. This is also an area in which NIH’s Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) public-private partnership has made big contributions.

Monoclonal antibodies are artificially produced versions of the most powerful antibodies found in animal or human immune systems, made in large quantities for therapeutic use in the lab. Until recently, this approach had primarily been put to work in the fight against conditions including cancer, asthma, and autoimmune diseases. That changed in 2021 with success using monoclonal antibodies against infections with SARS-CoV-2 as well as respiratory syncytial virus (RSV), human immunodeficiency virus (HIV), and other infectious diseases. This earned them a prominent spot among Science’s breakthroughs of 2021.

Monoclonal antibodies delivered via intravenous infusions continue to play an important role in saving lives during the pandemic. But, there’s still room for improvement, including new formulations highlighted on the blog last year that might be much easier to deliver.

CRISPR Fixes Genes Inside the Body

One of the most promising areas of research in recent years has been gene editing, including CRISPR/Cas9, for fixing misspellings in genes to treat or even cure many conditions. This year has certainly been no exception.

CRISPR is a highly precise gene-editing system that uses guide RNA molecules to direct a scissor-like Cas9 enzyme to just the right spot in the genome to cut out or correct disease-causing misspellings. Science highlights a small study reported in The New England Journal of Medicine by researchers at Intellia Therapeutics, Cambridge, MA, and Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, in which six people with hereditary transthyretin (TTR) amyloidosis, a condition in which TTR proteins build up and damage the heart and nerves, received an infusion of guide RNA and CRISPR RNA encased in tiny balls of fat [10]. The goal was for the liver to take them up, allowing Cas9 to cut and disable the TTR gene. Four weeks later, blood levels of TTR had dropped by at least half.

In another study not yet published, researchers at Editas Medicine, Cambridge, MA, injected a benign virus carrying a CRISPR gene-editing system into the eyes of six people with an inherited vision disorder called Leber congenital amaurosis 10. The goal was to remove extra DNA responsible for disrupting a critical gene expressed in the eye. A few months later, two of the six patients could sense more light, enabling one of them to navigate a dimly lit obstacle course [11]. This work builds on earlier gene transfer studies begun more than a decade ago at NIH’s National Eye Institute.

Last year, in a research collaboration that included former NIH Director Francis Collins’s lab at the National Human Genome Research Institute (NHGRI), we also saw encouraging early evidence in mice that another type of gene editing, called DNA base editing, might one day correct Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, a rare genetic condition that causes rapid premature aging. Preclinical work has even suggested that gene-editing tools might help deliver long-lasting pain relief. The technology keeps getting better, too. This isn’t the first time that gene-editing advances have landed on Science’s annual Breakthrough of the Year list, and it surely won’t be the last.

The year 2021 was a difficult one as the pandemic continued in the U.S. and across the globe, taking far too many lives far too soon. But through it all, science has been relentless in seeking and finding life-saving answers, from the rapid development of highly effective COVID-19 vaccines to the breakthroughs highlighted above.

As this list also attests, the search for answers has progressed impressively in other research areas during these difficult times. These groundbreaking discoveries are something in which we can all take pride—even as they encourage us to look forward to even bigger breakthroughs in 2022. Happy New Year!

References:

[1] Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network. Baek M, DiMaio F, Anishchenko I, Dauparas J, Grishin NV, Adams PD, Read RJ, Baker D., et al. Science. 2021 Jul 15:eabj8754.

[2] Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Jumper J, Evans R, Pritzel A, Green T, Senior AW, Kavukcuoglu K, Kohli P, Hassabis D. et al. Nature. 2021 Jul 15.

[3] Structural insights of SARS-CoV-2 spike protein from Delta and Omicron variants. Sadek A, Zaha D, Ahmed MS. preprint bioRxiv. 2021 Dec 9.

[4] Merck and Ridgeback’s investigational oral antiviral molnupiravir reduced the risk of hospitalization or death by approximately 50 Percent compared to placebo for patients with mild or moderate COVID-19 in positive interim analysis of phase 3 study. Merck. 1 Oct 2021.

[5] Pfizer’s novel COVID-19 oral antiviral treatment candidate reduced risk of hospitalization or death by 89% in interim analysis of phase 2/3 EPIC-HR Study. Pfizer. 5 November 52021.

[6] Coronavirus (COVID-19) Update: FDA authorizes first oral antiviral for treatment of COVID-19. Food and Drug Administration. 22 Dec 2021.

[7] Coronavirus (COVID-19) Update: FDA authorizes additional oral antiviral for treatment of COVID-19 in certain adults. Food and Drug Administration. 23 Dec 2021.

[8] 4′-Fluorouridine is an oral antiviral that blocks respiratory syncytial virus and SARS-CoV-2 replication. Sourimant J, Lieber CM, Aggarwal M, Cox RM, Wolf JD, Yoon JJ, Toots M, Ye C, Sticher Z, Kolykhalov AA, Martinez-Sobrido L, Bluemling GR, Natchus MG, Painter GR, Plemper RK. Science. 2021 Dec 2.

[9] Anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies. NIH COVID-19 Treatment Guidelines. 16 Dec 2021.

[10] CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, Seitzer J, O’Connell D, Walsh KR, Wood K, Phillips J, Xu Y, Amaral A, Boyd AP, Cehelsky JE, McKee MD, Schiermeier A, Harari O, Murphy A, Kyratsous CA, Zambrowicz B, Soltys R, Gutstein DE, Leonard J, Sepp-Lorenzino L, Lebwohl D. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):493-502.

[11] Editas Medicine announces positive initial clinical data from ongoing phase 1/2 BRILLIANCE clinical trial of EDIT-101 For LCA10. Editas Medicine. 29 Sept 2021.

Links:

Structural Biology (National Institute of General Medical Sciences/NIH)

The Structures of Life (NIGMS)

COVID-19 Research (NIH)

2021 Science Breakthrough of the Year (American Association for the Advancement of Science, Washington, D.C)