Los primeros datos sugieren que las píldoras de Pfizer pueden prevenir la COVID-19 grave

En el transcurso de esta pandemia, se han logrado avances significativos en el tratamiento de la COVID-19 y en ayudar a salvar vidas. Ese progreso incluye el desarrollo de infusiones de anticuerpos monoclonales que preservan la vida y la reutilización de medicamentos existentes, a los que la asociación público-privada para Acelerar las Intervenciones y Vacunas Terapéuticas COVID-19 (ACTIV) de los NIH ha hecho una contribución importante.

Pero durante muchos meses hemos tenido la esperanza de que se pudiera desarrollar un medicamento oral seguro y eficaz que redujera el riesgo de enfermedades graves para las personas recién diagnosticadas con COVID-19. El primer indicio de que esas esperanzas podrían hacerse realidad provino del anuncio hace apenas un mes de una reducción del 50 por ciento en las hospitalizaciones por el fármaco molnupiravir de Merck y Ridgeback (desarrollado originalmente con una subvención del NIH a la Universidad de Emory, Atlanta). Ahora llega la noticia de un segundo fármaco con una eficacia potencialmente aún mayor: una píldora antiviral de Pfizer Inc. que se dirige a un paso diferente en el ciclo de vida del SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que causa el COVID-19.

Las emocionantes noticias más recientes comenzaron a difundirse a principios de este mes cuando un equipo de investigación de Pfizer publicó en la revista Science algunos datos iniciales prometedores relacionados con la píldora antiviral y su compuesto activo [1]. Luego, llegaron noticias aún más importantes unos días después, cuando Pfizer anunció los resultados provisionales de un gran ensayo clínico de fase 2/3. Encontró que, cuando se toma dentro de los tres días posteriores al desarrollo de los síntomas de COVID-19, la píldora reduce en un 89 por ciento el riesgo de hospitalización o muerte en adultos con alto riesgo de progresar a una enfermedad grave [2].

Por recomendación del comité independiente de monitoreo de datos del ensayo clínico y en consulta con la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), Pfizer ahora detuvo el estudio en función de la solidez de los hallazgos provisionales. Pfizer planea enviar los datos a la FDA para la Autorización de uso de emergencia (EUA) muy pronto.

La píldora antiviral de Pfizer es un inhibidor de la proteasa, originalmente llamado PF-07321332, o simplemente 332 para abreviar. Una proteasa es una enzima que escinde una proteína en una serie específica de aminoácidos. El virus SARS-CoV-2 codifica su propia proteasa para ayudar a procesar una gran poliproteína codificada por virus en segmentos más pequeños que necesita para su ciclo de vida; un fármaco inhibidor de la proteasa puede evitar que eso suceda. Si el término inhibidor de la proteasa te suena, es porque los medicamentos que funcionan de esta manera ya se usan para tratar otros virus, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus de la hepatitis C.

En el caso de 332, se dirige a una proteasa llamada Mpro, también llamada proteasa 3CL, codificada por el SARS-CoV-2. El virus usa esta enzima para cortar algunas proteínas virales más largas en segmentos más cortos para su uso en la replicación. Con Mpro fuera de acción, el coronavirus no puede hacer más por sí mismo para infectar otras células.

Lo bueno de este enfoque terapéutico es que las mutaciones en las estructuras de la superficie del SARS-CoV-2, como la proteína espiga, no deberían afectar la eficacia de un inhibidor de la proteasa. El fármaco se dirige a una enzima viral altamente conservada, pero esencial. De hecho, Pfizer originalmente sintetizó y evaluó preclínicamente los inhibidores de la proteasa hace años como un tratamiento potencial para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), que es causado por un coronavirus estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2. Este medicamento podría incluso tener eficacia contra otros coronavirus que causan el resfriado común.

En el estudio publicado a principios de este mes en Science [1], el equipo de Pfizer dirigido por Dafydd Owen, Pfizer Worldwide Research, Cambridge, MA, informó que la última versión de su inhibidor Mpro mostró una potente actividad antiviral en pruebas de laboratorio contra no solo el SARS- CoV-2, pero todos los coronavirus que probaron que se sabe que infectan a las personas. Un estudio adicional en células humanas y modelos de ratón de infección por SARS-CoV-2 sugirió que el tratamiento podría funcionar para limitar la infección y reducir el daño al tejido pulmonar.

En el artículo de Science, Owen y sus colegas también informaron los resultados de un ensayo clínico de fase 1 con seis personas sanas. Descubrieron que su inhibidor de la proteasa, cuando se tomaba por vía oral, era seguro y podía alcanzar concentraciones en el torrente sanguíneo que deberían ser suficientes para ayudar a combatir el virus.

Pero, ¿funcionaría para tratar el COVID-19 en una persona infectada? Hasta el momento, los resultados preliminares del ensayo clínico más amplio del candidato a fármaco, ahora conocido como PAXLOVID, ciertamente parecen alentadores. PAXLOVID es una formulación que combina el nuevo inhibidor de la proteasa con una dosis baja de un fármaco existente llamado ritonavir, que ralentiza el metabolismo de algunos inhibidores de la proteasa y, por lo tanto, los mantiene activos en el cuerpo durante períodos de tiempo más prolongados.

El ensayo clínico de fase 2/3 incluyó a unos 1200 adultos de los Estados Unidos y de todo el mundo que se habían inscrito en el ensayo clínico. Para ser elegible, los participantes del estudio debían tener un diagnóstico confirmado de COVID-19 dentro de un período de cinco días junto con síntomas de enfermedad leves a moderados. También requerían al menos una característica o condición.

asociado con un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad grave por COVID-19. Cada individuo en el estudio fue seleccionado al azar para recibir el antiviral experimental o un placebo cada 12 horas durante cinco días.

En las personas tratadas dentro de los tres días posteriores al desarrollo de síntomas de COVID-19, el anuncio de Pfizer informa que el 0,8 % (3 de 389) de los que recibieron PAXLOVID fueron hospitalizados dentro de los 28 días en comparación con el 7 % (27 de 385) de los que recibieron el placebo . Se observaron resultados alentadores similares en aquellos que recibieron el tratamiento dentro de los cinco días posteriores al desarrollo de los síntomas. El uno por ciento (6 de 607) en el antiviral fue hospitalizado frente al 6,7 por ciento (41 de 612) en el grupo de placebo. En general, no hubo muertes entre las personas que tomaron PAXLOVID; 10 personas en el grupo de placebo (1,6 por ciento) murieron posteriormente.

Si todo sale bien con la revisión de la FDA, la esperanza es que PAXLOVID pueda recetarse como un tratamiento en el hogar para prevenir enfermedades graves, hospitalizaciones y muertes. Pfizer también lanzó dos ensayos adicionales del mismo candidato a fármaco: uno en personas con COVID-19 que tienen un riesgo estándar de desarrollar una enfermedad grave y otro que evalúa su capacidad para prevenir la infección en adultos expuestos al coronavirus por un miembro del hogar.

Mientras tanto, Gran Bretaña aprobó recientemente el otro molnupiravir antiviral recientemente desarrollado, que ralentiza la replicación viral de una manera diferente al bloquear su capacidad para copiar su genoma de ARN con precisión. La FDA se reunirá el 30 de noviembre para discutir la solicitud de Merck y Ridgeback de una EUA para molnupiravir para tratar el COVID-19 de leve a moderado en adultos infectados con alto riesgo de enfermedad grave [3]. Con el Día de Acción de Gracias y las vacaciones de invierno acercándose rápidamente, estos dos medicamentos antivirales prometedores son sin duda más razones para estar agradecidos este año.

Credit: Fizkes/Shutterstock

Over the course of this pandemic, significant progress has been made in treating COVID-19 and helping to save lives. That progress includes the development of life-preserving monoclonal antibody infusions and repurposing existing drugs, to which NIH’s Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) public-private partnership has made a major contribution.

But for many months we’ve had hopes that a safe and effective oral medicine could be developed that would reduce the risk of severe illness for individuals just diagnosed with COVID-19. The first indication that those hopes might be realized came from the announcement just a month ago of a 50 percent reduction in hospitalizations from the Merck and Ridgeback drug molnupiravir (originally developed with an NIH grant to Emory University, Atlanta). Now comes word of a second drug with potentially even higher efficacy: an antiviral pill from Pfizer Inc. that targets a different step in the life cycle of SARS-CoV-2, the novel coronavirus that causes COVID-19.

The most recent exciting news started to roll out earlier this month when a Pfizer research team published in the journal Science some promising initial data involving the antiviral pill and its active compound [1]. Then came even bigger news a few days later when Pfizer announced interim results from a large phase 2/3 clinical trial. It found that, when taken within three days of developing symptoms of COVID-19, the pill reduced by 89 percent the risk of hospitalization or death in adults at high risk of progressing to severe illness [2].

At the recommendation of the clinical trial’s independent data monitoring committee and in consultation with the U.S. Food and Drug Administration (FDA), Pfizer has now halted the study based on the strength of the interim findings. Pfizer plans to submit the data to the FDA for Emergency Use Authorization (EUA) very soon.

Pfizer’s antiviral pill is a protease inhibitor, originally called PF-07321332, or just 332 for short. A protease is an enzyme that cleaves a protein at a specific series of amino acids. The SARS-CoV-2 virus encodes its own protease to help process a large virally-encoded polyprotein into smaller segments that it needs for its life cycle; a protease inhibitor drug can stop that from happening. If the term protease inhibitor rings a bell, that’s because drugs that work in this way already are in use to treat other viruses, including human immunodeficiency virus (HIV) and hepatitis C virus.

In the case of 332, it targets a protease called Mpro, also called the 3CL protease, coded for by SARS-CoV-2. The virus uses this enzyme to snip some longer viral proteins into shorter segments for use in replication. With Mpro out of action, the coronavirus can’t make more of itself to infect other cells.

What’s nice about this therapeutic approach is that mutations to SARS-CoV-2’s surface structures, such as the spike protein, should not affect a protease inhibitor’s effectiveness. The drug targets a highly conserved, but essential, viral enzyme. In fact, Pfizer originally synthesized and pre-clinically evaluated protease inhibitors years ago as a potential treatment for severe acute respiratory syndrome (SARS), which is caused by a coronavirus closely related to SARS-CoV-2. This drug might even have efficacy against other coronaviruses that cause the common cold.

In the study published earlier this month in Science [1], the Pfizer team led by Dafydd Owen, Pfizer Worldwide Research, Cambridge, MA, reported that the latest version of their Mpro inhibitor showed potent antiviral activity in laboratory tests against not just SARS-CoV-2, but all of the coronaviruses they tested that are known to infect people. Further study in human cells and mouse models of SARS-CoV-2 infection suggested that the treatment might work to limit infection and reduce damage to lung tissue.

In the paper in Science, Owen and colleagues also reported the results of a phase 1 clinical trial with six healthy people. They found that their protease inhibitor, when taken orally, was safe and could reach concentrations in the bloodstream that should be sufficient to help combat the virus.

But would it work to treat COVID-19 in an infected person? So far, the preliminary results from the larger clinical trial of the drug candidate, now known as PAXLOVID, certainly look encouraging. PAXLOVID is a formulation that combines the new protease inhibitor with a low dose of an existing drug called ritonavir, which slows the metabolism of some protease inhibitors and thereby keeps them active in the body for longer periods of time.

The phase 2/3 clinical trial included about 1,200 adults from the United States and around the world who had enrolled in the clinical trial. To be eligible, study participants had to have a confirmed diagnosis of COVID-19 within a five-day period along with mild-to-moderate symptoms of illness. They also required at least one characteristic or condition associated with an increased risk for developing severe illness from COVID-19. Each individual in the study was randomly selected to receive either the experimental antiviral or a placebo every 12 hours for five days.

In people treated within three days of developing COVID-19 symptoms, the Pfizer announcement reports that 0.8 percent (3 of 389) of those who received PAXLOVID were hospitalized within 28 days compared to 7 percent (27 of 385) of those who got the placebo. Similarly encouraging results were observed in those who got the treatment within five days of developing symptoms. One percent (6 of 607) on the antiviral were hospitalized versus 6.7 percent (41 of 612) in the placebo group. Overall, there were no deaths among people taking PAXLOVID; 10 people in the placebo group (1.6 percent) subsequently died.

If all goes well with the FDA review, the hope is that PAXLOVID could be prescribed as an at-home treatment to prevent severe illness, hospitalization, and deaths. Pfizer also has launched two additional trials of the same drug candidate: one in people with COVID-19 who are at standard risk for developing severe illness and another evaluating its ability to prevent infection in adults exposed to the coronavirus by a household member.

Meanwhile, Britain recently approved the other recently developed antiviral molnupiravir, which slows viral replication in a different way by blocking its ability to copy its RNA genome accurately. The FDA will meet on November 30 to discuss Merck and Ridgeback’s request for an EUA for molnupiravir to treat mild-to-moderate COVID-19 in infected adults at high risk for severe illness [3]. With Thanksgiving and the winter holidays fast approaching, these two promising antiviral drugs are certainly more reasons to be grateful this year.

References:

[1] An oral SARS-CoV-2 M(pro) inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19.Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, Wei L, Yang Q, Zhu Y, et al. Science. 2021 Nov 2: eabl4784.

[2] Pfizer’s novel COVID-19 oral antiviral treatment candidate reduced risk of hospitalization or death by 89% in interim analysis of phase 2/3 EPIC-HR Study. Pfizer. November 5, 2021.

[3] FDA to hold advisory committee meeting to Discuss Merck and Ridgeback’s EUA Application for COVID-19 oral treatment. Food and Drug Administration. October 14, 2021.

Links:

COVID-19 Research (NIH)

Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) (NIH)

A Study of PF-07321332/Ritonavir in Nonhospitalized Low-Risk Adult Participants With COVID-19 (ClinicalTrials.gov)

A Post-Exposure Prophylaxis Study of PF-07321332/Ritonavir in Adult Household Contacts of an Individual With Symptomatic COVID-19 (ClinicalTrials.gov)