La proteína 'señuelo' funciona contra múltiples variantes de coronavirus en un estudio inicial

El NIH continúa apoyando el desarrollo de algunas terapias muy innovadoras para controlar el SARS-CoV-2, el coronavirus que causa el COVID-19. Una idea innovadora implica un señuelo molecular para frustrar el coronavirus.

¿Como es que? El señuelo es una partícula de proteína especialmente diseñada que imita la estructura 3D del receptor ACE2, una proteína en la superficie de nuestras células a la que se unen las proteínas de pico del virus como el primer paso para causar una infección.

La idea es que cuando estos señuelos ACE2 se administren terapéuticamente, se adherirán a las proteínas de pico que coronan el coronavirus (ver imagen arriba). Con sus picos cubiertos herméticamente con señuelo, el SARS-CoV-2 tiene una capacidad más limitada para unirse al ACE2 real e infectar nuestras células.

Recientemente, los investigadores publicaron sus resultados iniciales en la revista Nature Chemical Biology, y los primeros datos parecen prometedores [1]. Descubrieron en modelos de ratones con COVID-19 grave que la infusión intravenosa de un señuelo ACE2 diseñado evitó el daño pulmonar y la muerte. Aunque se necesitan más estudios, los investigadores dicen que la terapia de señuelo podría administrarse directamente a los pulmones a través de un inhalador y usarse sola o en combinación con otros tratamientos de COVID-19.

Los hallazgos provienen de un equipo de investigación del equipo de la Universidad de Illinois en Chicago, dirigido por Asrar Malik y Jalees Rehman, que trabajan en estrecha colaboración con sus colegas de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign. Los investigadores estaban intrigados por un ensayo clínico anterior que probaba la estrategia de señuelo ACE2 [2]. Sin embargo, en este intento anterior, el ensayo clínico no encontró reducción en la mortalidad. El candidato a fármaco ACE2, que es soluble y se degrada en el cuerpo, también resultó ineficaz para neutralizar el virus.

En lugar de renunciar a la idea, el equipo de UIC decidió intentarlo. Diseñaron una nueva versión soluble de ACE2 que estructuralmente podría funcionar mejor como señuelo que la original. Su versión de ACE2, que incluye tres cambios en los bloques de construcción de aminoácidos de la proteína, se une mucho más fuerte a la proteína del pico del SARS-CoV-2. En el laboratorio, también pareció neutralizar el virus y los anticuerpos monoclonales utilizados para tratar el COVID-19.

Para ponerlo a prueba, realizaron estudios en ratones. Los ratones normales no se enferman con el SARS-CoV-2 porque el pico viral no puede unirse bien a la versión de ratón del receptor ACE2. Entonces, los investigadores hicieron sus estudios en un ratón que porta el ACE2 humano y desarrolla un síndrome respiratorio agudo severo algo similar al observado en humanos con COVID-19 severo.

En sus estudios, utilizando tanto el aislado viral original del estado de Washington como la variante Gamma (P.1) detectada por primera vez en Brasil, encontraron que los ratones infectados infundidos con su proteína ACE2 terapéutica tenían una mortalidad mucho menor y mostraban pocos signos de enfermedad respiratoria aguda grave. síndrome. Si bien la proteína funcionó contra ambas versiones del virus, la infección con la variante Gamma más agresiva requirió un tratamiento más temprano. Los ratones tratados también recuperaron el apetito y el peso, lo que sugiere que se estaban recuperando.

Otros estudios mostraron que el señuelo se unía a las proteínas de punta de cada variante probada, incluidas Alpha, Beta, Delta y Epsilon. (Omicron aún no estaba disponible en el momento del estudio). De hecho, el señuelo se unió igual de bien, si no mejor, a las nuevas variantes en comparación con el virus original.

Los investigadores continuarán su trabajo preclínico. Si todo sale bien, esperan llevar su señuelo ACE2 a un ensayo clínico. Lo que es especialmente prometedor de este enfoque es que podría usarse en combinación con tratamientos que funcionan de otras maneras, como evitar que el virus que ya está infectado crezca o limite una respuesta inmune excesiva y dañina a la infección.

La semana pasada, más de 17,500 personas en los Estados Unidos fueron hospitalizadas con COVID-19 grave. Tenemos que seguir haciendo todo lo posible para salvar vidas, y se necesitarán muchas ideas innovadoras, como este señuelo ACE2, para ponernos en una mejor posición para vencer este virus de una vez por todas.

The NIH continues to support the development of some very innovative therapies to control SARS-CoV-2, the coronavirus that causes COVID-19. One innovative idea involves a molecular decoy to thwart the coronavirus.

How’s that? The decoy is a specially engineered protein particle that mimics the 3D structure of the ACE2 receptor, a protein on the surface of our cells that the virus’s spike proteins bind to as the first step in causing an infection.

The idea is when these ACE2 decoys are administered therapeutically, they will stick to the spike proteins that crown the coronavirus (see image above). With its spikes covered tightly in decoy, SARS-CoV-2 has a more-limited ability to attach to the real ACE2 and infect our cells.

Recently, the researchers published their initial results in the journal Nature Chemical Biology, and the early data look promising [1]. They found in mouse models of severe COVID-19 that intravenous infusion of an engineered ACE2 decoy prevented lung damage and death. Though more study is needed, the researchers say the decoy therapy could potentially be delivered directly to the lungs through an inhaler and used alone or in combination with other COVID-19 treatments.

The findings come from a research team at the University of Illinois Chicago team, led by Asrar Malik and Jalees Rehman, working in close collaboration with their colleagues at the University of Illinois Urbana-Champaign. The researchers had been intrigued by an earlier clinical trial testing the ACE2 decoy strategy [2]. However, in this earlier attempt, the clinical trial found no reduction in mortality. The ACE2 drug candidate, which is soluble and degrades in the body, also proved ineffective in neutralizing the virus.

Rather than give up on the idea, the UIC team decided to give it a try. They engineered a new soluble version of ACE2 that structurally might work better as a decoy than the original one. Their version of ACE2, which includes three changes in the protein’s amino acid building blocks, binds the SARS-CoV-2 spike protein much more tightly. In the lab, it also appeared to neutralize the virus as well as monoclonal antibodies used to treat COVID-19.

To put it to the test, they conducted studies in mice. Normal mice don’t get sick from SARS-CoV-2 because the viral spike can’t bind well to the mouse version of the ACE2 receptor. So, the researchers did their studies in a mouse that carries the human ACE2 and develops a severe acute respiratory syndrome somewhat similar to that seen in humans with severe COVID-19.

In their studies, using both the original viral isolate from Washington State and the Gamma variant (P.1) first detected in Brazil, they found that infected mice infused with their therapeutic ACE2 protein had much lower mortality and showed few signs of severe acute respiratory syndrome. While the protein worked against both versions of the virus, infection with the more aggressive Gamma variant required earlier treatment. The treated mice also regained their appetite and weight, suggesting that they were making a recovery.

Further studies showed that the decoy bound to spike proteins from every variant tested, including Alpha, Beta, Delta and Epsilon. (Omicron wasn’t yet available at the time of the study.) In fact, the decoy bound just as well, if not better, to new variants compared to the original virus.

The researchers will continue their preclinical work. If all goes well, they hope to move their ACE2 decoy into a clinical trial. What’s especially promising about this approach is it could be used in combination with treatments that work in other ways, such as by preventing virus that’s already infected cells from growing or limiting an excessive and damaging immune response to the infection.

Last week, more than 17,500 people in the United States were hospitalized with severe COVID-19. We’ve got to continue to do all we can to save lives, and it will take lots of innovative ideas, like this ACE2 decoy, to put us in a better position to beat this virus once and for all.

References:

[1] Engineered ACE2 decoy mitigates lung injury and death induced by SARS-CoV-2 variants.Zhang L, Dutta S, Xiong S, Chan M, Chan KK, Fan TM, Bailey KL, Lindeblad M, Cooper LM, Rong L, Gugliuzza AF, Shukla D, Procko E, Rehman J, Malik AB. Nat Chem Biol. 2022 Jan 19.

[2] Recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 (rhACE2) as a treatment for patients with COVID-19 (APN01-COVID-19). ClinicalTrials.gov.

Links:

COVID-19 Research (NIH)

Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (NIH)

Asrar Malik (University of Illinois Chicago)

Jalees Rehman (University of Illinois Chicago)

NIH Support: National Heart, Lung, and Blood Institute; National Institute of Allergy and Infectious Diseases